V návaznosti na naši předchozí sérii interpretující definici FDA, regulační směrnice a bezpečnostní rizika pro produkty s mikrojehličkami, se mnoho odborníků z oboru obrátilo, aby se podělili o pozorování, že regulační rámec FDA pro mikrojehly má hmatatelný vliv na přezkoumání domácích produktů v Číně. Většina domácích kovových mikrojehlových zařízení třídy II je registrována pod rolovacími jehlami (20-03-05), což je podkategorie tradičních čínských lékařských nástrojů v Klasifikačním katalogu zdravotnických prostředků. Některé produkty jsou registrovány pod názvem „mikrojehlová transdermální náplast“, rovněž podle regulačního postupu pro tradiční čínské lékařské nástroje.

Několik čtenářů zmínilo monokrystalické křemíkové mikrojehly vyvinuté v zámoří. Jeden produkt vyráběný společností NanoPass (Izrael) získal v roce 2019 schválení pro dovoz zdravotnického zařízení třídy III do Číny, což představuje jeden z mála komerčně dostupných monokrystalických křemíkových mikrojehličkových produktů po celém světě. Toto zařízení bylo schváleno FDA v roce 2009 jako zdravotnický prostředek třídy II pod obchodním názvem MicronJet 600, formálně označený jakointradermální jehla s jedním lumenem. Svou fyzickou formou se podstatně liší od kosmetických mikrojehel známých veřejnosti; funkčně připomíná intradermální injektor s krátkou jehlou. Během schvalování FDA 510(k) byly tradiční intradermální injekční stříkačky od Terumo a BD vybrány jako predikátová zařízení, aby se prokázala podstatná ekvivalence.

V klinicko-výzkumných kruzích přehledový článekDoručování léčiv s mikrojehličkami a biologické snímání v klinických studiích(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) je první komplexní přehled věnovaný výhradně klinickým studiím s mikrojehličkami. Tento článek, který čerpá základní poznatky z této publikace, systematicky nastiňuje technické kategorie, klinické scénáře, klíčová zjištění studií a průmyslové trendy mikrojehel zkoumaných v klinickém výzkumu.

Doručování terapie pomocí mikrojehly a biologické snímání v klinických studiích

Abstraktní

Mikrojehly (MN) jsou mikronečková pole výstupků integrovaná do různých platforem zařízení. Jsou široce studovány z hlediska terapeutického dodávání, jakož i biosenzorů in vivo a ex vivo. Díky výhodám, jako je minimálně invazivní bezbolestné podávání, potenciál pro vlastní aplikaci a kompatibilita s různými terapeutickými zátěžemi, jsou mikrojehly velkým příslibem pro lokální i systémové podávání léků. Tento přehled shrnuje globální mikrojehličkové klinické studie zahájené od roku 2007. Testovaná mikrojehličková zařízení jsou rozdělena do pěti kategorií: duté mikrojehly, mikrojehličkové náplasti, radiofrekvenční mikrojehly, mikrojehličkové válečky a další speciální mikrojehly. Provádí se systematická analýza zahrnující konfigurace mikrojehel, časové osy zkoušek a geografickou distribuci.

Klíčová slova: mikrojehly; klinické zkoušky; dodávání léků; diagnostická technologie; inovativní terapeutika; polymerní materiály

Zavedení

Mikrojehlice jsou mikronové výběžky typicky dlouhé několik set mikrometrů. Mohou být namontovány na válečky, terapeutické rukojeti typu pera, náplasti nebo běžné injekční stříkačky. Jejich základní mechanismus spoléhá na generování četných přechodných mikrokanálů přes kožní bariéru, aby se usnadnilo pronikání terapeutických činidel do životaschopných vrstev kůže; některé konstrukce mohou dosáhnout přímého vstupu léčiva do systémové cirkulace. Vyznačují se nízkými profily bolesti, snadnou obsluhou, proveditelností domácího použití a příznivými bezpečnostními profily, několik mikrojehlových zařízení dokončilo klinické testování a dosáhlo komercializace.

Tato studie prohledala veřejnou databázi ClinicalTrials.gov a identifikovala 127 klinických studií přímo souvisejících s technologií mikrojehel. Testovaná zařízení byla rozdělena do pěti skupin: duté mikrojehly, mikrojehličkové náplasti, radiofrekvenční mikrojehly, mikrojehličkové válečky a různé mikrojehly. Duté mikrojehly se dále dělí na mikrovstřikovací a neinjekční biosnímací typy; Mikrojehličkové náplasti zahrnují rozpustné náplasti, potažené náplasti a holé náplasti určené výhradně k předběžnému ošetření kůže.

Kategorie mikrojehel nasazených v klinických studiích

2.1 Duté mikrojehly

Duté mikrojehly představují nejčastěji používanou modalitu v klinických studiích, tvoří 33,6 % všech zahrnutých studií. Podle zamýšleného použití se dělí na mikrovstřikovací a neinjekční biosnímací varianty.

Typ mikrovstřiku: dodává různé terapeutické látky intradermálně do míst cílové tkáně;

Bezvstřikovací typ: primárně pro odběr vzorků intersticiální tekutiny k umožnění minimálně invazivního biosnímání biomarkerů.

Reprezentativní zařízení: MicronJet 600 vyvinutý společností NanoPass Technologies (Izrael). Jedná se o sterilní jednorázový nástroj vybavený třemi 600 μm monokrystalickými silikonovými dutými mikrojehlami, kompatibilní s aplikací všech léků schválených pro intradermální injekci.

Klíčové klinické aplikace

Dodávka vakcíny: Studie (NCT01304563) provedená Hongkongskou univerzitou podávala trivalentní vakcínu proti chřipce prostřednictvím MicronJet 600, která potvrdila příznivou bezpečnost a imunogenicitu.

Dodávka inzulínu: Výzkum z Emory University Diabetes Center prokázal, že duté mikrojehly mohou dosáhnout účinné a bezbolestné intradermální aplikace inzulínu u dětí a dospívajících s diabetes mellitus 1. typu.

Oční terapie: SCS Microinjector® vyvinutý společností Clearside Biomedical využívá duté mikrojehly k vstřikování suspenze acetonidu triamcinolonu do suprachoroidálního prostoru pro léčbu zánětlivých onemocnění zadního segmentu, jako je uveitida.

2.2 Mikrojehličkové náplasti

• 2.2.1 Rozpustné mikrojehličkové náplasti

Vyrobeno z hydrofilních polymerů. Při průniku kůží se hroty jehel lokálně rozpustí a uvolní nabité léky do cílové tkáně.

Studie náplasti vakcíny proti chřipce (NCT02438423) vedená Emory University použila náplast nesoucí 100 ve vodě rozpustných polymerních mikrojehel o délce 650 μm.

Společnost SkinJet provedla klinickou studii (NCT03646188) zkoumající rozpustné mikrojehličkové náplasti s obsahem doxorubicinu pro terapii bazaliomu.

• 2.2.2 Potažené mikrojehličkové náplasti

Nerozpustné substráty s terapeutickými činidly nanesenými na mikrojehličkové hroty.

Qtrypta™ (M207), mikrojehličková náplast pro akutní léčbu migrény, obsahuje 1987 titanových mikrojehel, každá o délce 340 μm.

Abaloparatidem potažené mikrojehličkové náplasti jsou zkoumány pro transdermální terapii postmenopauzální osteoporózy.

• 2.2.3 Holé mikrojehličkové náplasti

Sami nenesou žádné užitečné zatížení. Jsou určeny pouze pro předošetření pokožky a vytvářejí mikrokanály pro zvýšení propustnosti pokožky následných topických přípravků. Systém 3M Microchannel Skin System (MSS) vykazoval vynikající bezpečnost a snášenlivost subjektem v mnoha klinických studiích.

2.3 Radiofrekvenční (RF) mikrojehly

RF energie (3 kHz-300 GHz) je dodávána do dermis mikrojehličkovými elektrodami, aby vyvolala dermální koagulaci a spustila remodelaci kolagenu, používaná hlavně při estetickém omlazení a léčbě jizev.

Násadec Endymed PRO Intensif získal povolení FDA pro estetické indikace obličeje.

Lutronic Infini je vybaven 49kolíkovou výměnnou kazetou s izolovanými pozlacenými mikrojehlami, které dodávají soustředěnou vysokofrekvenční energii. Vyměnitelné kazety různých velikostí se přizpůsobí lézím různých rozměrů.

2.4 Mikrojehlové válečky

Ruční přístroje válečkového typu s mikrojehlami z nerezové oceli namontovanými na válečkovém bubnu, vhodné pro ošetření velkých ploch kůže. Systém MTS Roller™ od Clinical Resolution Laboratory poskytuje několik specifikací délky jehel v rozmezí od 0,2 mm do 2,0 mm a byl široce používán v klinických studiích zaměřených na opravy kůže.

Trendy pozorované v klinických studiích s mikrojehličkami

3.1 Statistické profily klinických studií

• Zeměpisná distribuce: Největší počet mikrojehličkových klinických studií (57 studií) hostily Spojené státy, následované Evropou a východní Asií.
• Vývoj časové osy: První klinická studie s mikrojehličkami na světě byla zahájena v roce 2007; roční počet pokusů dosáhl vrcholu v roce 2018.
• Parametry zařízení: Průměrná délka mikrojehly se podstatně liší podle modalit; RF mikrojehly mají nejdelší průměrnou délku přibližně 1560 μm.

3.2 Pokyny k terapeutické aplikaci

• Dodávka léků: malomolekulární chemikálie, peptidová a proteinová terapeutika, přípravky na bázi buněk a další;
• Očkování: výzkum intradermálního podávání zaměřený na chřipku, COVID-19, spalničky, obrnu a další vakcíny;
• Biosensing: minimálně invazivní monitorování in vivo analytů, jako je penicilin, laktóza a levodopa, v reálném čase.

Závěr

Díky své minimálně invazivní povaze a uživatelsky přívětivému ovládání demonstruje mikrojehličková technologie široké vyhlídky v terapeutickém dodávání, vakcinaci a minimálně invazivním biosensingu. Technické překážky stále přetrvávají. Mezi budoucí priority výzkumu patří zlepšení kapacity pro plnění léčiv a optimalizace nositelnosti a analytického výkonu v reálném čase pro nositelné mikrojehličkové senzory. Mezi komerčně dostupné mikrojehličkové produkty schválené FDA k dnešnímu dni patří MicronJet 600, SkinPen® Precision System a řada MTS Roller™.