Abstraktní

Patologické jizvy-zahrnujícíhypertrofické jizvy (HS)akeloidy-představují abnormální reakce na hojení ran charakterizované nadměrnou proliferací fibroblastů a ukládáním kolagenu. Každá konvenční terapie (fyzikální, farmakologická, chirurgická) má významná omezení. Injekce do léze pomocí podkožních jehel, i když je běžná, trpíbolest, špatná kompliance pacienta, nerovnoměrná distribuce léčiva a trauma tkáně. Mikrojehly (MN) se ukázaly jako transformačnítransdermální systém podávání léků (TDDS)který překonává bariéru stratum corneum, což umožňujebezbolestné, jednotné,-vysoká biologická dostupnostukládání léků s minimální invazivitou. Tento článek poskytuje komplexní přehled klasifikace MN, jejich rozšiřující se roli v léčbě patologických jizev-zahrnující podávání léků, genovou terapii, fotodynamickou terapii (PDT) a kombinované strategie-a jejich nově vznikající potenciál vvčasná prevence jizev.

1. Úvod: The Patological Scar Challenge

Patologické jizvy vznikají, když se kaskáda hojení ran obrací směrem k nadměrné fibróze. Zatímco mírné zjizvení je normální reparativní reakce, aberantní signalizace je přeměňuje na HS nebo keloidní-stavy, které způsobujífunkční poškození, znetvoření, bolest a svědění. Současné léčebné modality zahrnují fyzikální terapii, farmakoterapii, biologickou léčbu a chirurgii, ale každá je omezena stropy účinnosti nebo nežádoucími účinky.

Farmakoterapie je oblíbená pro svénákladovou-efektivitu a pohodlí, přesto nepropustná stratum corneum vážně omezuje biologickou dostupnost topického léčiva. Injekce do léze tuto bariéru obchází, ale zavádífobie z jehly, bolest z injekce, variabilní šíření léků a poškození tkáně. MN řeší všechny tyto nedostatky: vytvářejí jednotné mikrokanály sminimální zapojení nociceptorů, povolit vlastní{0}}správu a dosáhnoutvynikající využití léků​ bez prvního-metabolismu nebo degradace gastrointestinálního traktu.

2. Klasifikace mikrojehel

Na základě mechanismů podávání léků jsou MN rozděleny do pěti hlavních typů:

3. Mikrojehly v patologické jizvěZacházení

3.1 Drogová-bezplatná (mechanická) terapie MN

Je pozoruhodné, že MN mohou vynaložit úsilíterapeutické účinky bez jakéhokoli užitečného zatížení-čistě prostřednictvím řízené mechanické modulace kožní tkáně.

Yeo a kol.vyvinuli-bezlékové pevné pole MN vyrobené ztekutý krystalický polymer (LCP). Testováno na modelu králičího ucha HS, dosáhl83,3% inhibice dermálního ztluštění.

Tan a kol.​ v kontrolované studii prokázali, že užívání pevných MN-bez drog významně pokračovalosnížený objem keloidůa zmírněné spojenébolest a svědění.

Zhang a kol.inženýrsky apevný hedvábný fibroin MNa identifikovali základní mechanismus: downregulaci mechanosenzitivního genuANKRD1, což ukazuje na sníženou kontraktilitu fibroblastů a mechanické namáhání. MN dále potlačilaintegrin-signální osa FAK, downregulačníTGF- 1, -SMA, kolagen I a fibronektin-což vede k měřitelným zlepšením barvy, tloušťky a tvrdosti jizvy.

Srovnávací studie napříč7 materiálů(PMMA, PU, ​​PC, PLGA atd.) u králičích uší vykazovaly všechny skupiny MN významně sníženou tloušťku jizvy. PMMA MN inhibovaly ukládání kolagenu, mRNA -SMA, Ki-67 a TGF- 1; PU suprimovaný kolagen, -SMA a Ki-67; PC cílený kolagen, Ki-67 a TGF- 1; PLGA redukovala kolagen, -SMA a TGF- 1-což je důkazem tohovýběr materiálu přímo ladí antifibrotickou účinnost.

3.2 MN-Asistovaná farmakoterapie

kortikosteroidy

Triamcinolon acetonid (TAC)-Nabité DMN účinně snížily objem jizvy a snížily TGF{1}} a kolagen I.

Decker a kol.ošetřili 5 popálených pacientů s použitím HSbetamethason-nabité DMN; všechny vykazovaly výrazné sníženíPOSAS (škála hodnocení jizev pro pacienty a pozorovatele)boduje snulová hlášená bolest.

Chen a kol.doručenosloučenina betamethason​ prostřednictvím hydrogelových MN na králičím modelu, dosažení redukce objemu jizev, potlačení kolagenu I/III a TGF- 1, vynikající biokompatibilita a řízené uvolňování.

Kombinace: Kortikosteroidy + Verapamil

Zhang a kol.​ co{0}}načtenoTAC + verapamil(blokátor vápníkových kanálů, který inhibuje zánět a syntézu kolagenu) do DMN. Tato kombinace překonala obě léčiva samostatně ve snížení tloušťky jizvy a expresi TGF- 1.

Kortikosteroidy + botulotoxin A + HA

Klinická studie prokázala, že po{0}}injekci steroidů do léze MN-zprostředkoval dodávkuBoNT-A + kyselina hyaluronováposkytly synergické antifibrotické účinky a zároveň zmírnily nežádoucí reakce vyvolané steroidy- a snížily recidivu keloidů.

5-Fluoruracil (5-FU)

Park a kol.použila CMN k doručení5-nanočástic s FU​ do keloidů-prokazující bezbolestnou sebe-administraci a účinnou inhibici keloidních fibroblastů.

A ROS/MMP-responzivní MNdosáhlo trvalého uvolňování 5-FU, potlačilo proliferaci fibroblastů, snížilo ukládání kolagenu aremodeloval mikroprostředí patologické jizvyčištěním ROS a vyčerpáním MMP.

Yang a kol.navrženo advouvrstvý MNsdvoufázové uvolnění: rychlé uvolňování TAC (fáze 1) + trvalé uvolňování 5-FU (fáze 2). Tento duální lékový systém maximalizoval synergii, významně snížil aktivitu fibroblastů, ukládání kolagenu, objem jizvy, TGF- 1 a kolagen I.

Bleomycin

Xie a kol.​ vyvinul bleomycin-nabité DMN, které indukovaly apoptózu fibroblastů a potlačily TGF- 1. Obnovení kožní bariéry proběhlo během3 hodiny, což potvrzuje minimální invazivitu.

Tranilast

Chien a kol.nabitotranilast​ (antialergikum s antifibrotickou inhibicí TGF- 1) do MN pro HS králičího ucha. Výsledky: snížení objemu jizvy a snížení TGF- 1, kolagenu I a -SMA-překonání špatné rozpustnosti tranilastu a orální toxicity.

losartan

Huang a kol.zapouzdřenolosartan(perorální použití omezené rizikem hypotenze) u DMN, dosažení účinné inhibice proliferace/migrace fibroblastů a downregulace TGF- 1, IL-6 a kolagenu I na králičích modelech.

Tradiční čínská medicína (TCM)

Shikonin-DMN (Ning et al.): potlačila životaschopnost HS fibroblastů a expresi proteinů souvisejících s jizvami.

Protokatechualdehyd-DMN (Hao et al.): indukovaly apoptózu fibroblastů, redukovaly kolagen a inhibovaly angiogenezi.

Kyselina gallová + kvercetinbifázické DMN (Chen et al.): časné uvolňování GA zpožděná proliferace; pozdní vydání QU vyčištěné ROS. Společně regulovaly geny související s jizvami- a inhibovaly tvorbu keloidů.

3.3 MN-Zprostředkovaná genová terapie

Genová terapie koriguje aberantní genovou expresi, ale přetrvávají překážky v dodávání. MN poskytují ideální transdermální konduit.

Meng a kol.nabitomiRNA-modifikované funkcionalizované exozomydo DMN. Systém snížil tloušťku HS, zlepšil distribuci fibroblastů a vyrovnání kolagenu a snížil regulaciTGF- 2, -SMA a p-Smad2/3.

Wang a kol.vloženéTGF- RⅠ siRNAuvnitřupconversion nanočástice (UCNP)uvnitř MNs. Po excitaci v blízkosti -infračerveného záření se siRNA uvolnila do dermis, umlčela cílovou mRNA a inhibovala hyperproliferaci fibroblastů a nadprodukci kolagenu.

3.4 MN-Asistovaná fotodynamická terapie (PDT)

Účinnost PDT je ​​omezena špatnou penetrací fotosenzibilizátoru aochranná autofagie.

Huang a kol.kombinované ahyaluronidázou-nabitý MN(zvýšení penetrace 5-ALA) s ametformin-načetl MN(inhibice autofagie). Tato synergie zesílila cytotoxicitu PDT, snížila objem jizvy a snížila regulaci kolagenu I a TGF- 1.

Chen a kol.zapouzdřený afotokatalytický fotosenzitizér + chlorochin​ (autofagický inhibitor) u vysoce-silných MN. Přímé podání do hloubky-tkáně zvýšilo tvorbu ROS a antifibrotické účinky, ověřeno na králičích modelech HS.

3,5 MN v kombinaci s jinými modalitami

Ferroptóza-Vyvolání MN(Zhao et al.): Stříbrné nanoklastry a trigonelin zapouzdřené v ZIF-8 MN se spustilyferroptóza-zprostředkovaná synergická HS terapie u králičích modelů.

MN + sonoforéza​ (Yang et al.): Ultrazvuk-urychlený podávání MN výrazně zlepšil hloubku pronikání léčiva do keloidní tkáně.

MN + Elektroporace​ (Krina et al.): Úspěšně vyléčeni jednoho keloidního pacienta-dramaticky se zvýšila penetrace TAC a zároveň se minimalizovala bolest.

4. Mikrojehly v patologické jizvěPrevence

Včasná detekce a preemptivní intervence jsou konečnými cíli v léčbě jizev. MN umožňují obojí.

4.1 Včasná detekce prostřednictvím MN-dodaných sond

Miao a kol.vyvinutý ablízko-infračervená fluorescenční molekulární sondaaktivovánFAP-(nadměrně exprimován v keloidních fibroblastech). MN-asistované doručování povolenopřesná identifikace keloidních fibroblastů před úplným rozvojem léze.

Zheng a kol.navrženo amolekulární sonda-na bázi nukleové kyselinydodávané prostřednictvím biologicky odbouratelných MN pro monitorování a regulaciCTGF mRNAv dermálních fibroblastech. Uvolněná siRNA potlačila TGF- RⅠ → snížila CTGF → zabránila nadměrnému ukládání kolagenu.

4.2 Profylaktické umlčení genu

Chun a kol.vytvořil atyramin-modifikovaná želatina/SPARC siRNA nanokompozit MN. SPARC řídí fibrózu přes nadprodukci kolagenu. Tento MN umlčel SPARC v modelech poranění myší,snížení ukládání kolagenu během hojení bez spouštění imunitních reakcí-účinně předchází tvorbě patologických jizev.

5. Shrnutí a výhledy do budoucna

Doručovací systémy{0}}založené na Microneedlebezbolestné, minimálně invazivní, účinné, bezpečné a{0}}šetrné k pacientůmřešení pro léčbu patologických jizev. Stávající studie-zahrnující mechanickou modulaci, mono/kombinovanou farmakoterapii, genovou terapii, PDT a indukci ferroptózy-prokázaly MN jakovšestranná platforma s více{0}}mechanismy.

Klíčové výzvy však zůstávají:

Vylepšovánímechanická pevnostaniž by byla ohrožena biokompatibilita

Zlepšováníkapacita náplně lékuastabilita formulace

Dosaženíčasoprostorově přesné ovládání uvolnění

Rozšíření výroby podV souladu s GMP-podmínky

Dirigovánípřísných klinických studiích​ překlenout mezeru-k{1}}postele

Jaknové biomateriály, 3D tisk a design řízený -AIkonvergují, MN jsou připraveny přinéstrevoluční změnak léčbě i prevenci patologických jizev-zahajuje éru skutečně precizní léčby fibrotických poruch.